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• Früh geboren – immunologisch anders programmiert

  Frühgeborene haben in den ersten Lebenswochen ein deutlich höheres Infektionsrisiko als termingeborene Kinder. Das hängt unter anderem mit ihrem Immunsystem zusammen. Bislang fehlten jedoch belastbare Daten darüber, wie sich die verschiedenen Zellarten des adaptiven Immunsystems nach der Geburt entwickeln. Wie sieht es speziell mit Lymphozyten, wie T- und B-Zellen, aus, die nach dem Kontakt mit Antigenen, wie Viren oder Bakterien, gezielte Abwehrmechanismen aktivieren?

  Welche Werte des Immunsystems sind angesichts der Frühgeburt normal?

  Der Grund für den Mangel an Daten ist unter anderem das geringe Blutvolumen* von Frühgeborenen und der damit einhergehende Mangel an Forschungsmaterial. Deshalb können in der Neonatologie frühgeborenen Säuglingen immer nur wenige Tropfen Blut abgenommen werden. „Bislang wussten wir gar nicht, wie das Immunsystem eines gesunden Frühgeborenen aussieht und welche Werte angesichts der Frühgeburt normal sind“, sagt Johannes Dirks, Kinderarzt am Uniklinikum Würzburg (UKW). Dirks hat sich auf die pädiatrische Immunologie spezialisiert und erforscht das Immunsystem von Frühgeborenen.

  Bisher größter Datensatz zur postnatalen Entwicklung adaptiver Abwehrzellen bei Frühgeborenen im „Journal of Allergy and Clinical Immunology“

  Nun hat Johannes Dirks als Erstautor den bislang größten Datensatz zur postnatalen Entwicklung adaptiver Abwehrzellen bei Frühgeborenen im „Journal of Allergy and Clinical Immunology“ veröffentlicht. Damit liefert er wichtige Referenzwerte für die klinische Einordnung von Immunbefunden. Darüber hinaus tragen die Studienergebnisse zu einem besseren Verständnis der Ursachen der besonderen Infektionsanfälligkeit dieser vulnerablen Patientengruppe bei.

  In der Studie wurden über 1.500 Blutuntersuchungen der ersten 50 Lebenstage von 577 Frühgeborenen ausgewertet. Die Kinder wurden mit einem Schwangerschaftsalter (Gestationsalter) zwischen 22 und 36 Wochen sowie einem Geburtsgewicht zwischen 305 und 2.820 Gramm an den Unikliniken Lübeck (UKSH) und Würzburg geboren. Die Blutabnahmen für die Immunphänotypisierung erfolgten im Rahmen der Routineversorgung auf der Neugeborenen-Intensivstation. Anschließend wurden die Ergebnisse mit verschiedenen Faktoren rund um die Geburt in Beziehung gesetzt.

  Entwicklung des Immunsystems bei Frühgeborenen wird stark vom Zeitpunkt der Geburt geprägt

  „Die Auswertung zeigte eindeutig: Je unreifer ein Kind bei der Geburt ist, desto stärker und länger unterscheiden sich seine Immunzellen von denen reiferer Frühgeborener“, erläutert Johannes Dirks. „Wenn die Werte anders sind, heißt das aber nicht, dass sie nicht normal sind“, betont er. Bei Frühgeborenen gebe es ein anderes „normal“. So sind bei ihnen zum Beispiel die sogenannten CD4-T-Helferzellen, die eine zentrale Rolle bei der Steuerung von Immunreaktionen spielen, dauerhaft in geringerer Zahl vorhanden. Gleichzeitig finden sich in den ersten Lebenswochen zunächst vermehrt B-Zellen, die für die Bildung von Antikörpern zuständig sind. Im weiteren Verlauf steigt dann die Zahl der natürlichen Killerzellen an, die virusinfizierte oder geschädigte Körperzellen direkt bekämpfen können. 
  Dieses charakteristische Muster verdeutlicht, dass das Immunsystem nicht inaktiv oder schwach ist, sondern anders organisiert ist und sich noch in der Entwicklung befindet. Eine vertiefte Analyse bestätigte, dass sehr früh geborene Kinder weniger neu gebildete, sogenannte naive T-Zellen besitzen, während bereits aktivierte und regulierende T-Zellen häufiger vorkommen. Dies spricht dafür, dass die Reifung und Neubildung der Immunzellen kurz nach der Geburt anders ablaufen.

  „Es ist also nicht zwingend krankhaft im Sinne eines Immundefektes, wenn bestimmte Zellen bei Frühgeborenen noch unterrepräsentiert sind“, erklärt Johannes Dirks. Mit der Studie liefert er eine Tabelle zur genauen Einschätzung des Immunstatus**.

  Auch Entzündungen vor der Geburt sowie das Geschlecht beeinflussen die Entwicklung des Immunsystems

  Neben dem Gestationsalter beeinflussten weitere Faktoren das Immunsystem. So verstärkte beispielsweise eine Entzündung kurz vor der Geburt, das sogenannte Amnioninfektionssyndrom, die immunologischen Veränderungen zusätzlich. Auch typische Komplikationen der Frühgeburtlichkeit gingen mit ähnlichen Immunprofilen einher. Auffällig war außerdem ein Geschlechtsunterschied: Frühgeborene Mädchen wiesen durchgehend höhere Anteile an T-Helferzellen auf. Dies könnte zu ihrem insgesamt besseren Überleben beitragen. „Es ist schon lange bekannt, dass frühgeborene Jungen im Vergleich zu frühgeborenen Mädchen eine schlechtere Prognose haben“, erklärt Dirks.

  Verbindung von Neonatologie und Immunologie ist ein Schwerpunkt der Würzburger Universitäts-Kinderklinik

  Das Langzeitziel der Würzburger Universitäts-Kinderklinik ist es, immunologisch eine langfristige Nachsorge aufzubauen, von der die Kinder mit gezielten Interventionen profitieren. Denn wie zahlreiche große Kohortenstudien zeigen, zieht sich die Infektionsanfälligkeit von frühgeborenen Kindern bis ins hohe Erwachsenenalter. „Wir sehen auch immer wieder, dass die Impfantworten bei frühgeborenen Kindern schlechter ausfallen als bei termingeborenen Kindern“, berichtet Johannes Dirks. Der Kinder- und Jugendarzt, der selbst Vater von vier Kindern ist, kam nach seinem Studium der Humanmedizin in Würzburg über den Leiter des dortigen immunologischen Labors, Privatdozent Dr. Henner Morbach, zur immunologisch orientierten Forschung. Eineinhalb Jahre lang arbeitete er über eine Förderung des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) in Lübeck. Klinisch spezialisierte er sich auf die pädiatrische Intensivmedizin und Neonatologie. Derzeit wird er über das Bridging-Programm des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) gefördert und arbeitet im Wechsel einen Monat in der Forschung und einen Monat in der Klinik.

  Die Verbindung von Neonatologie und Immunologie ist ein Schwerpunkt der Würzburger Universitäts-Kinderklinik und wird sukzessive ausgebaut, seitdem Professor Christoph Härtel im Mai 2020 von Lübeck noch Würzburg wechselte und die Leitung der Kinderklinik übernahm. Härtel erforscht die Entwicklung extrem frühgeborener Kinder, insbesondere im Rahmen überregionaler Forschungsnetzwerke. Ein spezieller Fokus liegt dabei auf der Entwicklung des Immunsystems.

  IRoN-Studie untersucht Reifung des Immunsystems bei Frühgeborenen, MIAI-Studie fokussiert sich auf reif geborene Kinder

  In der IRoN-Studie (Immunoregulation of the Newborn) erforscht Härtel in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Lübeck die Reifung des Immunsystems bei Frühgeborenen. Das Team untersucht, wie spezielle Immunzellen das Langzeitoutcome von Frühgeborenen beeinflussen, beispielsweise in Bezug auf chronische Lungenerkrankungen. Auch das Mikrobiom spielt eine wichtige Rolle im Hinblick auf die Prädisposition für ein ungünstiges Ergebnis bei einer Sepsis oder einer nekrotisierenden Enterokolitis (NEC), eine schwere Darmerkrankung, die vor allem Frühgeborene betrifft. Andererseits verändert die Gabe von Antibiotika, die bei Frühgeborenen oft aufgrund von (vermuteten) bakteriellen Infektionen unumgänglich ist, das Mikrobiom. Auch hier läuft die Forschung auf Hochtouren. Probiotika können zum Beispiel das Mikrobiom positiv beeinflussen und als Trainingspartner fürs Immunsystem dienen.

  Ein Pendant zur IRoN-Studie bei reifgeborenen ist die MIAI-Studie (Maturation of Immunity Against Influenza). Das MIAI-Studienteam untersucht unter der Federführung von Professorin Dorothee Viemann, Leiterin der Translationalen Pädiatrie, wie das Immunsystem am Lebensanfang auf Infektionen, Impfungen und Umwelteinflüsse, aber auch Antibiotika, reagiert, um frühe Abwehrmechanismen besser zu verstehen. Insbesondere in der frühen Kindheit muss das Immunsystem möglichst schnell ein energiesparendes Gleichgewicht zwischen Toleranz und Abwehr etablieren, um die Entwicklung von Gesundheit auf lange Sicht zu gewährleisten. Ziel ist, durch das bessere Verständnis dieser Prozesse neue Präventions- und Behandlungsstrategien identifizieren, die lebenslange Gesundheit für unsere Kinder sichern sollen. Darüber hinaus ermöglicht der Vergleich zwischen beiden Kohorten Einblicke darin, welche Entwicklungen bei Frühgeborenen für die langfristig erhöhte Infektionsanfälligkeit verantwortlich sind.

  Dank an Eltern und Kinder, die mit ihren Daten die Forschung und das Wohl künftiger Generationen fördern

  „All diese Daten helfen uns zu verstehen, wie die Immunreifung unter den verschiedensten Bedingungen stattfindet und somit die Infektionsanfälligkeit von Frühgeborenen sowohl am Lebensanfang als auch im späteren Leben erklärt“, resümiert Prof. Christoph Härtel. Der Klinikdirektor betont: „Deshalb sind wir allen Eltern und Kindern dankbar, die mit ihren Daten unsere Forschung unterstützen und so zu einer gesunden Entwicklung der nächsten Generationen beitragen.“

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  * Frühgeborene haben ein Blutvolumen von etwa 90 bis 100 Milliliter (ml) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht, während es bei Erwachsenen rund 65 bis 75 ml pro kg sind. Ein Grund für das höhere Blutvolumen liegt im erhöhten Sauerstoffbedarf: Neugeborene, insbesondere sehr kleine Frühgeborene, haben einen höheren Grundumsatz. Bei einem 500 Gramm leichten Frühgeborenen mit einer Gesamtblutmenge von 45 bis 50 Millilitern sind 5 Milliliter Blut – das entspricht etwa einem gefüllten Teelöffel – bereits ein Zehntel des gesamten Blutes. 
  ** In Deutschland wird seit 2019 bei allen Neugeborenen ein Screening auf angeborene schwere T-Zell Defekte durchgeführt. Um die Neubildung von T-Zellen zu prüfen wird eine Fersenblutprobe auf einer sogenannten Trockenblutkarte untersucht. Bei Auffälligkeiten wird das Blut zur Bestätigungsdiagnostik an ein Zentrum für angeborene Immundefekte geschickt. Privatdozent Henner Morbach leitet an der Würzburger Universitäts-Kinderklinik eines der wenigen Zentren in Deutschland, das eine umfassende Diagnostik, Beratung und Therapie bei angeborenen Immundefekten und komplexen immunologischen Fragestellungen anbietet. 
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  Kirstin Linkamp, Stabsstelle Kommunikation, Universitätsklinikum Würzburg 
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  Quellen: idw-online.de, Universitätsklinikum Würzburg, Journal of Allergy and Clinical Immunology
   

• Studie verknüpft „Social-Media-Sucht“ mit schlechterer psychischer Gesundheit

  In einer in der Fachzeitschrift „Scientific Reports“ veröffentlichten Studie untersuchte ein internationales Forscherteam (China, Pakistan, Saudi-Arabien) den Zusammenhang zwischen „Social-Media-Sucht“, Depressionen und Angstzuständen und bewertete die vermittelnde Rolle des familiären Umfelds bei saudi-arabischen Studenten.

  Häufigkeit von „Social-Media-Sucht“

  Was passiert, wenn das Scrollen zu einem Bewältigungsmechanismus statt zu einer Gewohnheit wird? „Social-Media-Sucht“ betrifft laut Studien aus China, den USA, Japan und der Türkei etwa 17-27% der Jugendlichen. Zugleich haben immer mehr junge Menschen psychische Probleme.

  Verschiedene Untersuchungen legen nahe, dass übermäßiger Social-Media-Konsum Depressionen und Angstzustände begünstig, da sich Nutzer*innen ständig mit anderen vergleichen und von sozialen Medien als emotionale Unterstützung abhängig werden. Social-Media-Sucht ist keine offizielle Diagnose, sie kann aber als Verhaltenssucht beschrieben werden.

  Studiendesign und Stichprobe saudi-arabischer Universitäten

  Die Wissenschaftler*innen wertete 627 gültige Antworten von saudi-arabischen Studenten für ihre Analyse aus (73 Datensätze von Personen mit unvollständigen Angaben wurden ausgeschlossen).
  Die Datenerhebung erfolgte mithilfe strukturierter, wissenschaftlich anerkannten Fragebögen und Scalen zur Einschätzung von Sucht von geschultem Personal. Das familiäre Umfeld wurde mit der Brief Family Relationship Scale (BFRS) gemessen. Es wurden der Zusammenhalt, die Kommunikationsfähigkeit und die Konflikte innerhalb der Familie erfasst. Psychische Befunde wurden mithilfe der Depression Anxiety Stress Scales-14 (DASS-14) erhoben, welche Symptome von Angst und Depression misst.
  Die Ergebnisse zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen Social-Media-Nutzung und psychischen Gesundheitsindikatoren. Problematische Social-Media-Nutzung war mit einem höheren Maß an Angst, Depression und emotionaler Belastung verbunden.

  Rolle der Familiendynamik bei der Vermittlung von Effekten

  Auch das familiäre Umfeld spielt eine entscheidende Rolle für die psychische Gesundheit. Das familiäre Umfeld korrelierte signifikant mit Angstzuständen und Depressionen, was darauf hindeutet, dass der familiäre Kontext für das emotionale Wohlbefinden von Studierenden von Bedeutung sein kann. Dies legt nahe, dass das familiäre Umfeld Einfluss darauf haben kann, wie die Nutzung sozialer Medien mit der psychischen Gesundheit zusammenhängt.
  Konkret bedeutet dies, dass Studierende in einem unterstützenden und kommunikativen familiären Umfeld besser vor den negativen emotionalen Folgen exzessiver Social-Media-Nutzung geschützt sein könnten. Umgekehrt könnte ein wenig unterstützendes familiäres Umfeld diese Risiken verstärken.

  Die Entwicklung familienzentrierter Ansätze zur Bewältigung aktueller Herausforderungen im Bereich der psychischen Gesundheit und des digitalen Wohlbefindens sollte für Universitäten, politische Entscheidungsträger und Familien Priorität haben, raten die Autor*innen.
  Durch die Zusammenarbeit zur Förderung positiver digitaler Interaktionen zwischen Familienmitgliedern und zur Stärkung der emotionalen Resilienz durch offene Kommunikation und einen ausgewogenen Umgang mit Technologie können die Beteiligten dazu beitragen, die psychische Gesundheit von Studierenden in unserer zunehmend digitalisierten Welt zu schützen.

  Einschränkungen der Studie

  Die Studie weist wichtige Einschränkungen auf. Aufgrund ihres Querschnittdesigns lassen die Ergebnisse keine Kausalzusammenhänge belegen. Die Messungen basierten auf Selbstauskünften, die Stichprobe stammte von vier staatlichen Universitäten in Saudi-Arabien, und die Ergebnisse zu Depressionen und Angstzuständen spiegelten Symptome und keine klinischen Diagnosen wider.

  Quellen: news-medical.net, Scientific Report
  
   

• Spurensuche im Hirnwasser: Chance für Präzisionsdiagnostik bei Hirntumoren

  Bisher konnten sogenannte Flüssigbiopsien keine derart zuverlässige Diagnostik ermöglichen. Das internationale Forscherteam unter Beteiligung der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, des Universitätsklinikums Heidelberg, des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums und des St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis, USA) optimierte daher eine spezielle Sequenzierungstechnik und entwickelte eine KI-basierte Auswertung. 
  Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD). 
  Das neue Verfahren könnte in einem späteren Schritt dazu beitragen, dass in der klinischen Diagnostik weniger Gewebeentnahmen notwendig sind.

  Um die passende Therapie für eine Tumorerkrankung zu finden, muss in aller Regel eine Gewebeprobe entnommen und analysiert werden. Das kann insbesondere bei Hirntumoren eine Herausforderung darstellen. „Gerade bei Kindern, bei denen sich das Gehirn noch in der Entwicklung befindet, möchte man solche Eingriffe zukünftig auf ein Minimum reduzieren. Manchmal liegt der Tumor auch in einem Bereich, in dem nur eine Gewebeprobe aber keine Entfernung des Tumors möglich ist“, sagt Kristian Pajtler, Forschungsgruppenleiter am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Kinderonkologe an der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg (MFHD) des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD).

  Er und seine Kollegin Kendra Maaß, Forschungsgruppenleiterin am KiTZ und der MFHD, haben gemeinsam mit internationalen Kinderkrebszentren, darunter das St. Jude Children's Research Hospital in Memphis, USA, das erste hochpräzise Verfahren entwickelt, anhand dessen sich häufige Hirntumoren bei Kindern und Jugendlichen theoretisch ohne operativen Eingriff diagnostizieren lassen.

  Das internationale Forscherteam entwickelte eine KI-basierte Analyse von Flüssigbiopsien. Bei einer Flüssigbiopsie wird - je nach Krebsart - Blut, oder auch Hirnwasser für die Analyse entnommen. Blut oder Hirnwasser der Betroffenen enthalten u.a. zellfreie DNA der Krebszellen. Weil die Mengen dieser Tumor-DNA in den Proben jedoch sehr klein sind, ist es bisher noch nicht gelungen, damit eine zuverlässige Diagnostik von Hirntumoren zu etablieren. Bei manchen fortgeschrittenen Krebserkrankungen, wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom oder Darmkrebs werden Flüssigbiopsien bereits zum Monitoring des Krankheitsverlaufs genutzt.

  Gerade bei Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine Präzisionsdiagnostik entscheidend: Nach Blutkrebs gehören diese zu den häufigsten Krebsarten im Kindesalter und die Entitäten teilen sich über alle Altersgruppen hinweg in mehr als 100 Unterarten auf. „Bisher war eine molekulare Diagnostik anhand von Flüssigbiopsien zumeist weder bei Kindern noch bei Erwachsenen mit Hirntumoren eine Option. Wegen der Blut-Hirnschranke gelangt die DNA von Hirntumoren kaum ins Blut und auch im Hirnwasser findet man nur sehr wenig Erbmaterial“, erklärt Kendra Maaß. Für molekulare Diagnosen wie der Methylierungsanalyse, die laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) mittlerweile als Goldstandard für die Klassifikation von Hirntumorgewebe gilt, reichte das Material aus Flüssigbiopsien bisher nicht aus.

  Den Autorinnen und Autoren der Studie ist es nun gelungen, die zellfreie DNA aus dem Hirnwasser so aufzubereiten, dass die Methylierungs-Signale auf dem Tumorerbgut für die Klassifikation trotzdem zuverlässig abgelesen werden können. Die Forschenden optimierten dafür eine erst kürzlich veröffentlichte neue enzymatische Sequenzierungstechnik. Zusätzlich entwickelte das Team den neuen KI-basierten Algorithmus „M-PACT“ speziell für die Auswertung der Flüssigbiopsien.

  Evaluiert wurde das KI-basierte Verfahren mit den molekularen Daten von 210 Patientenproben mit rund 20 Unterarten von Hirntumorarten im Kindesalter sowie einer Kontrolle mit 58 nicht-malignen Proben. Wie die vorliegende Studie zeigt, kann M-PACT Hirntumoren bei Kindern und Jugendlichen allein auf Basis von Flüssigbiopsie-Daten mit hoher Spezifität zuverlässig diagnostizieren.

  „Der Algorithmus kann außerdem sehr genaue Angaben zur Tumorlast machen und eignet sich daher auch für ein Monitoring des Krankheitsverlaufs“, sagt Kendra Maaß. „Die Methode erkennt auch, wenn die Anzahl bestimmter krankheitsrelevanter Gene verändert ist, die bei manchen Tumoren wichtige Biomarker sein können. Zusätzlich zeigt sie an, welche anderen Zelltypen genetisches Material in den Liquor abgeben. Das kann beispielsweise zukünftig für Immuntherapien wichtig sein.“

  Bis das Verfahren in der klinischen Versorgung genutzt werden kann, ist jedoch noch weitere klinische Validierung notwendig. „Wir hoffen deshalb, dass viele internationale Expertinnen und Experten die frei zugängliche KI jetzt im Rahmen ihrer Forschung nutzen, um ihre Flüssigbiospie-Daten zu analysieren“, sagt Tom Fischer, Erstautor der Studie vom KiTZ, DKFZ und UKHD. Kristian Pajtler ergänzt: „Mit unserem Diagnostikverfahren ließen sich künftig einige der operativen Eingriffe zur Gewebeentnahme möglicherweise vermeiden. Und man könnte damit Tumoren schon vor einer Operation genau diagnostizieren, um so schnell wie möglich eine passende Therapie zu empfehlen. Für die eigentliche Behandlung werden Tumoroperationen jedoch ein wichtiges Standbein der Krebstherapie bleiben.“

  Dr. Sibylle Kohlstädt, Strategische Kommunikation und Öffentlichkeitsarbeit, Deutsches Krebsforschungszentrum 
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  Quellen: idw-online, Deutsches Krebsforschungszentrum, Nature Cancer