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• Neue Einblicke in NPC: eine Form der Kinderdemenz

  Die Forschungsergebnisse des DZNE und des LMU Klinikums zu NPC beruhen auf Untersuchungen an Mäusen, Zellkulturen und Menschen mit NPC. Sie unterstreichen die Rolle von Entzündungsprozessen bei dieser Erkrankung.

  Die Befunde deuten überdies auf einen Biomarker hin, der zur Verlaufskontrolle und Beurteilung des Therapieerfolgs nützlich sein könnte. Konkret geht es um ein Molekül namens TSPO. Dieses lässt sich mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) im Gehirn nachweisen.

  „Normalerweise verbinden wir Demenz mit älteren Menschen. Es gibt jedoch auch Demenzerkrankungen, die sich bereits bei Kindern bemerkbar machen und zum Tod führen, und zwar schon im Alter von 30 Jahren oder sogar früher, wie etwa Niemann-Pick Typ C“, erläutert Dr. Sabina Tahirovic, Neurowissenschaftlerin am DZNE-Standort München. In Deutschland sind schätzungsweise etwa 150 Menschen von dieser seltenen neurodegenerativen Erkrankung betroffen. Sie weisen Mutationen in einem von zwei spezifischen Genen auf, die den Fettstoffwechsel regulieren. In der Folge kommt es zu einer schädlichen Anhäufung von Fettstoffen – sogenannten Lipiden – im Gehirn und in anderen Organen. Dies wiederum kann Bewegungsstörungen sowie schwere psychiatrische und neurologische Symptome auslösen – einschließlich Demenz.

  Biomarker gefragt

  „Oft vergehen Jahre bis NPC diagnostiziert wird und es sind zahlreiche Arztbesuche nötig. Die maßgeblichen Mutationen sind leicht nachzuweisen, aber oft wird NPC anfangs nicht in Betracht gezogen, weil die Erkrankung so selten ist“, so Tahirovic. Bestimmte Medikamente, die auf den Fettstoffwechsel wirken, können die Symptome lindern. Bisher gibt es jedoch keine Therapien, die die Krankheit dauerhaft aufhalten können. „Wir kennen zwar die genetischen Ursachen von NPC, aber die Mechanismen der Krankheitsentwicklung sind noch wenig verstanden. Unsere Befunde unterstreichen nun, dass Neuroinflammation ein entscheidender Faktor ist. Hier geht es um Entzündungsprozesse, die vom Immunsystem des Gehirns vermittelt werden. Außerdem haben wir mit TSPO einen potenziellen Biomarker für die Verlaufskontrolle und die Wirkung von Behandlungsmaßnahmen identifiziert“, sagt die Neurowissenschaftlerin. „Angesichts der Entwicklung neuer Therapeutika für NPC benötigen wir dringend solche Messgrößen, um klinische Nutzen und Krankheitsverlauf zu erfassen.“

  Eine pathologische Kaskade

  Ausgehend von den Ergebnissen früherer Studien widmeten sich Tahirovic und ihre Kolleginnen und Kollegen den „Mikroglia“: Diese Zellen gehören zum Immunsystem des Gehirns und sind daher auf die Bekämpfung von Krankheitserregern und anderen Bedrohungen spezialisiert. Bei NPC scheinen sie jedoch mehr zu schaden als zu nützen. „Wir konnten zeigen, dass die Mikroglia aktiv zur NPC-Pathologie beitragen, indem sie im Gehirn eine schädliche neuroinflammatorische Reaktion auslösen“, so Tahirovic. „Wir sehen diese Immunzellen als Teil einer pathologischen Kaskade, an der auch andere Gehirnzellen beteiligt sind und die letztlich Nervenzellen beschädigt. Aktuelle Behandlungsmethoden für NPC zielen darauf ab, die Menge an Lipiden in den Zellen zu reduzieren, da diese Anhäufung pathologisch ist. Unsere Ergebnisse unterstreichen nun die Bedeutung von Entzündungen bei NPC. Die Kombination von lipidsenkenden Strategien mit Immunmodulation ist daher aus meiner Sicht ein viel versprechender Ansatz für künftige Therapien.“

  Ein möglicher Biomarker

  Für das aktuelle Forschungsprojekt wurden Studien an Mäusen und Zellkulturen mit der Analyse von Blutproben und PET-Scans von NPC-Patient*innen kombiniert. Möglich wurde dies durch eine Zusammenarbeit mit der Klinik für Nuklearmedizin und der Klinik für Neurologie am LMU Klinikum. „Das sogenannte Translokator-Protein, kurz TSPO, ist ein gängiger Entzündungsmarker bei verschiedenen Gehirnerkrankungen. Bisher wurde TSPO jedoch nicht mit der Aktivierung von Mikroglia und dem Verlauf von NPC in Verbindung gebracht. Wir haben nun festgestellt, dass die Hyperaktivität der Mikroglia, wie man sie bei NPC beobachtet, sich in einem deutlichen Anstieg der TSPO-Werte widerspiegelt. Dieses Molekül ist in den Kraftwerken aller Zellen vorhanden und kommt offenbar ins Spiel, wenn der Energiebedarf der Mikroglia ansteigt“, erklärt Tahirovic. „TSPO ist daher ein möglicher Marker, um das Krankheitsstadium einzuschätzen und den Krankheitsverlauf vorherzusagen.“ Auch zur Beurteilung der Therapiewirkung könnte TSPO nützlich sein. „Wir schließen dies aus Daten von Patient*innen, die mit einem Medikament behandelt wurden, das die Symptome von NPC lindern kann. Dieses Mittel, namens N-Acetyl-L-Leucin, wurde in den USA kürzlich für die Behandlung von NPC zugelassen“, ergänzt Tahirovic. „Meiner Meinung nach wäre TSPO eine wertvolle Ergänzung zu den Biomarkern, die derzeit bei anderen, häufigeren neurodegenerativen Erkrankungen verwendet werden. Es wäre sinnvoll, diese Marker zu kombinieren und ihren Nutzen in klinischen Studien über NPC zu untersuchen.“

  PET und Blut

  TSPO lässt sich im Gehirn mithilfe von PET-Scans erfassen, einem Verfahren, das in spezialisierten Kliniken und Einrichtungen für molekulare Bildgebung verfügbar ist. „TSPO könnte sowohl für klinische Studien zu NPC als auch für die klinische Routine von Bedeutung sein. Die PET-Bildgebung könnte bei jungen Patient*innen schwierig sein, da sie im Scanner ruhig bleiben müssen. Wir haben jedoch gezeigt, dass die Untersuchung bei älteren Personen mit NPC möglich ist“, verdeutlicht Prof. Matthias Brendel, Experte für Neurobildgebung am LMU Klinikum. Darüber hinaus deuten Befunde aus der aktuellen und früheren Studien darauf hin, dass bestimmte Blutzellen Eigenschaften der Mikroglia widerspiegeln. Konkret geht es um sogenannte Makrophagen, sie sind die quasi Geschwister der Mikroglia. „Makrophagen aus dem Blut könnten auch eine Möglichkeit sein, TSPO zu erfassen. Unsere aktuellen Tests zur Messung von TSPO sind für den klinischen Alltag vielleicht noch zu aufwendig, aber es gibt sicherlich Raum für Weiterentwicklung“, vermutet Tahirovic. „Zusammengefasst werfen unsere Befunde nicht nur neues Licht auf grundlegende Krankheitsmechanismen, sie könnten auch praktische Folgen für NPC-Patient*innen haben.“
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  Dr. Marcus Neitzert, Stabsstelle Kommunikation, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE)
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  Quellen: idw-online.de, DZNE, Translational Medicine

• Misshandlung in der Kindheit kann das Risiko für immunvermittelte Entzündungskrankheiten erhöhen

  Weltweit ist Kindesmisshandlung mit einem höheren Risiko für die Entwicklung bestimmter immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen (immune-mediated inflammatory disorders: IMIDs) verbunden, d.h. Erkrankungen, bei denen das Immunsystem unangemessen und ungewöhnlich stark auf „harmlose“ Einflüsse reagiert. Zu diesem Ergebnis kommt eine in Heliyon veröffentlichte Studie.

  Liam Snook von der Universität Birmingham in Großbritannien und seine Kolleg*innen untersuchten den Zusammenhang zwischen Kindesmisshandlung und IMIDs. Die Analyse umfasste die Daten von 256.130 betroffenen Patient*innen und 712.478 vergleichbaren, nicht betroffenen Patient*innen, die aus einer britischen Datenbank der Primärversorgung (1. Januar 1995 bis 31. Januar 2021) stammten.

  Die Forschenden fanden heraus, dass Personen, die in ihrer Kindheit Misshandlungen ausgesetzt waren, ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis hatten. Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit dem Risiko für die Entwicklung von entzündlichen Darmerkrankungen, Multipler Sklerose oder systemischem Lupus erythematodes (Immunsystem greift  körpereigene gesunde Zellen und damit Organsysteme an). Misshandelte Personen hatten ein geringeres Risiko für Zöliakie im Vergleich zur nicht misshandelten Gruppe.

  „Weltweit ist schätzungsweise jedes dritte Kind von Kindesmisshandlung betroffen“, schreiben die Autor*innen. „Die Umsetzung umfassender Ansätze im Bereich der öffentlichen Gesundheit zur Prävention und Erkennung von Kindesmisshandlung und ihren negativen Folgen, wie der Entwicklung von IMIDs, ist unerlässlich.“

  Die Autor*innen schränken ein, dass die genauen Mechanismen, die dazu führen könnten, noch unklar sind und noch weitere Studie erforderlich sind. Es sei wichtig zu beachten, dass das Risiko für eine IMID von vielen Faktoren abhängig ist. Auch die Dauer der Misshandlung in der Kindheit und das Alter, in dem das Kind eine schlechte Behandlung erlebt, können das Ausmaß beeinflussen.

  Quellen: HealthDay, Heliyon
  
  
   

   

• Totgeburtenrate sinkt in Europa, jedoch nicht in Deutschland

  Wissenschaftler*innen des Max-Planck-Instituts für demografische Forschung (MPIDR) haben untersucht, wie das steigende Alter der Mütter und Veränderungen von Mehrlingsgeburten diese Trends und Unterschiede in Europa beeinflusst haben könnten. Die Analysen zeigen, dass die untersuchten Faktoren nur einen kleinen Teil erklären.

  Ähnlich wie die Lebenserwartung hat sich auch die Totgeburtenrate in den vergangenen Jahrzehnten kontinuierlich verbessert. In Europa ist die Entwicklung der Totgeburtenrate jedoch uneinheitlich. In den meisten europäischen Ländern sinkt die Rate kontinuierlich auf weniger als drei Totgeburten pro 1.000 Geburten. In einigen Ländern stagniert die Rate jedoch oder steigt wieder an. Zudem gibt es zwischen den Ländern deutliche Unterschiede. Wissenschaftler*innen des Max-Planck-Instituts für demografische Forschung (MPIDR) in Rostock haben gemeinsam mit Forschenden des University Medical Center Rotterdam, der University of Iceland und des National University Hospital of Iceland in einer aktuellen Studie mögliche Ursachen für die Veränderungen analysiert.

  „Wir haben zunächst untersucht, wie unterschiedlich sich die Totgeburtenraten in Europa zwischen 2010 und 2021 entwickelt haben. Uns hat die Frage beschäftigt, ob der jüngste Anstieg der Totgeburtenraten nur in Deutschland zu beobachten ist“, erklärt Maxi Kniffka, Wissenschaftlerin am MPIDR. „Dann haben wir uns angesehen, wie das steigende Alter der werdenden Mütter und die Veränderung des Anteils von Mehrlingsgeburten Ursachen für verschiedene Trends und Unterschiede zwischen den Ländern erklären könnten. Denn beide Faktoren gehören zu den wohl populärsten Begründungen für die Veränderungen der Raten.“

  Für die Studie nutzten die Forschenden Daten des Euro-Peristat-Netzwerks, das 1999 im Rahmen des EU Health Monitoring Programm eingerichtet wurde. „Wir haben Zeitreihen von Totgeburten nach Alter der Mutter und von Mehrlingsgeburten verwendet. Dieser Datensatz wurde länderübergreifend auf eine weitgehend einheitliche Definition von Totgeburten* abgestimmt, sodass Verzerrungen bei Vergleichen zwischen den Ländern reduziert werden konnten“, sagt Kniffka.

  Deutschland und Belgien mit auffällig steigender Totgeburtenrate

  Die Analysen zeigen, dass die Totgeburtenraten in Europa mehrheitlich weiter rückläufig oder auf niedrigem Niveau stabil sind. Ausnahmen in Europa sind Deutschland und Belgien, die beide seit mindestens 2010 einen stabilen und deutlichen Aufwärtstrend bei den Totgeburten aufweisen: In Deutschland ist die Zahl der Totgeburten pro 1.000 Geburten von 2,8 im Jahr 2010 auf 3,7 im Jahr 2021 gestiegen. In Belgien stieg die Rate im gleichen Zeitraum von 4,6 auf 5,6“, so Kniffka. In Ländern wie Spanien und Dänemark hingegen sank sie von 3,1 auf 2,7 (Spanien) bzw. 3,1 auf 2,9 (Dänemark), während sie unter anderem in Österreich und Italien stagnierte.

  Die Wissenschaftlerin kommt zu dem Ergebnis, dass das steigende Alter der Mütter und Veränderungen des Anteils von Mehrlingsgeburten nur einen kleinen Teil der beobachteten Trends bei den Totgeburten erklären. „Generell ist das Alter der Mütter bei der Geburt gestiegen. Diese Zunahme von Schwangerschaften in höherem Alter, die mit einem höheren Risiko für Totgeburten verbunden sind, trägt zu einem Anstieg oder einer Abschwächung des Rückgangs der nationalen Totgeburtenraten bei. Gleichzeitig ist der Anteil der Mehrlingsgeburten in den meisten untersuchten Ländern zurückgegangen. Da diese Schwangerschaften ebenfalls mit einem höheren Risiko für Totgeburten verbunden sind, hat dieser Rückgang in den meisten Ländern zu einer Verringerung der Totgeburtenraten beigetragen“, erklärt Kniffka. Auch in Deutschland ist der Anteil der Mehrlingsgeburten leicht gesunken, was dem Anstieg der Rate entgegenwirkt.
  Das Alter der Mütter und die Zahl der Mehrlingsgeburten haben nur eine geringe Erklärungskraft für die Unterschiede in den Raten zwischen den Ländern, da sich die Länder bei diesen Faktoren zunehmend angleichen. Hinzu kommt, dass das Risiko einer Totgeburt im höheren Alter der Mütter zwischen 2010 und 2021 in den untersuchten Ländern abgenommen hat. „So hat beispielsweise Deutschland im Jahr 2021 eine höhere Totgeburtenrate als der Durchschnitt aller untersuchten Länder. Unterschiede im Alter der Mütter oder eine höhere Zahl von Mehrlingsschwangerschaften spielen dabei nur eine untergeordnete Rolle.“

  Weitere Forschung zu den Ursachen des Anstiegs notwendig

  Eine Erklärung für die Entwicklung der Totgeburtenrate in den meisten europäischen Ländern und insbesondere in Deutschland haben die Forschenden in dieser Studie noch nicht. Zumindest für Belgien könnte es aber auch an einer Veränderung der späten Schwangerschaftsabbrüche liegen, da diese in Belgien nicht aus den Totgeburtenzahlen herausgerechnet werden konnten. Es gibt eine Vielzahl möglicher Ursachen, die zu einem Anstieg der Totgeburtenrate führen könnten. Aufgrund der geringen Datenverfügbarkeit wurden zunächst nur zwei Determinanten untersucht.
  Die eigentlichen Ursachen sollen jedoch Gegenstand zukünftiger Forschungsprojekte sein. „Denn Totgeburtenraten sind ein Qualitätsmerkmal für das Gesundheitssystem eines Landes. Wenn die Raten nicht mehr sinken oder sogar steigen, wie in Deutschland, muss dies zu weiteren Untersuchungen der Ursachen führen“, so Maxi Kniffka.
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  Silvia Leek, Öffentlichkeitsarbeit und Pressestell, Max-Planck-Institut für demografische Forschung
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  Quellen: idw-online.de, Max-Planck-Institut für demografische Forschung