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• Forschende entschlüsseln „Fingerabdruck“ eines Gendefekts, der Herzfehler verursacht

  Von 100 Neugeborenen kommen ein bis zwei Kinder mit einem angeborenen Herzfehler zur Welt – häufig bleibt die genaue Ursache dafür unklar. Die Humangenetikerinnen und -genetiker der Universitätsmedizin Oldenburg haben jetzt ein Verfahren vorgestellt, mit dem sie überprüfen können, ob ein Defekt am Gen NOTCH1 verantwortlich ist. Mit diesem Wissen können Ärztinnen und Ärzte zuverlässigere Diagnosen stellen und zielgerichtet geeignete Therapien entwickeln. Betroffene und Angehörige erhalten außerdem endlich Antwort auf die Frage, inwiefern der Herzfehler voraussichtlich vererbbar ist.

  Über die Forschungsergebnisse berichtet das Team um Prof. Dr. Marc-Phillip Hitz, Direktor des Universitätsinstituts für Medizinische Genetik am Klinikum Oldenburg, und der Laborleiter und Erstautor Dr. Gregor Dombrowsky in der Fachzeitschrift „Genome Medicine“. 
  Die Suche nach der genauen Ursache für einen angeborenen Herzfehler gleicht häufig der Suche nach einer Nadel im Heuhaufen. Der Mensch hat ungefähr 20.000 Gene. Jedes dieser Gene kann unterschiedliche Veränderungen tragen und längst nicht jede hat negative Auswirkungen. Häufig bilden auch mehrere gleichzeitig auftretende genetische Veränderungen zusammen die Ursache für einen Herzfehler. Kurz gesagt: Die Zahl der denkbaren Kombinationen ist riesig.

  Blut von herzkranken Kindern molekulargenetisch untersucht

  Licht in dieses Dunkel bringen jetzt Oldenburger Forschende, die das Blut von fast 4.000 herzkranken Kindern molekulargenetisch untersucht haben. Ein Gen begegnete ihnen dabei immer wieder: NOTCH1. Es trägt den Bauplan für ein wichtiges Signalprotein, das eine führende Rolle dabei spielt, wie sich das Herz eines Embryos entwickelt. Ist der Bauplan verändert, arbeitet auch das auf ihm basierende Signalprotein nicht korrekt und stört den hochkomplexen molekulargenetischen Prozess der embryonalen Herzentwicklung. Dieser kleine Defekt führt zu einer Fehlerkaskade mit weitreichenden Folgen, die zum Beispiel zu angeborenen Herzfehlern führt. Obwohl NOTCH1-Veränderungen nur für ein Prozent aller angeborenen Herzfehler verantwortlich sind, gibt es kein anderes Gen, das häufiger Alleinverursacher für einen Herzfehler ist. 
  „Von einigen Veränderungen dieses Gens war bereits bekannt, dass sie der Grund für einen angeborenen Herzfehler sind, auch weil andere Ursachen ausgeschlossen werden konnten. In der Praxis begegnen wir aber einer Vielzahl von zum Teil auch neuen NOTCH1-Veränderungen, von denen wir bisher nicht wissen, ob sie harmlos oder ursächlich sind“, erklärt Dombrowsky. „Wir haben deshalb einen Weg gesucht, mit dem wir auch sie einordnen können.“

  Wie Ermittler im Krimi machten sich die Forschenden auf die Suche nach Spuren, die bereits gut erforschte und schwerwiegende NOTCH1-Defekte in der Erbinformation von Betroffenen hinterlassen. Sie wussten: Der durch den Genfehler gestörte Signalprozess führt letztlich dazu, dass andere, eigentlich völlig intakte Gene nicht korrekt abgelesen werden. Methylgruppen heften sich an verschiedene Stellen der DNA und beeinflussen diesen Prozess bei Betroffenen. Fachleute sprechen von Methylierung. 

  Die Oldenburger Forschenden fanden heraus: Mit hoher Übereinstimmung waren bei den Testpersonen mit unterschiedlichen NOTCH1-Veränderungen die gleichen Abschnitte im Erbgut von der veränderten Methylierung betroffen. „Dieses Muster der betroffenen DNA-Abschnitte ist wie ein Fingerabdruck, den nur eine krankheitsursächliche NOTCH1-Veränderung im Erbgut hinterlässt. Dieses Wissen kann zukünftig genutzt werden, um sicher zu diagnostizieren, ob eine Veränderung ursächlich für einen Herzfehler ist“, so Dombrowsky. 

  Sonja Niemann, Presse & Kommunikation, Carl von Ossietzky-Universität Oldenburg 
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  Quellen: idw-online.de, Carl von Ossietzky-Universität Oldenburg, Genome Medicine

• Langzeitstudie: Zwei Drittel der Jugendlichen mit Reizdarmsyndrom sind im jungen Erwachsenenalter beschwerdefrei

  Forschende der Universität Göteborg und des Karolinska-Instituts in Schweden begleiteten über 2.500 in den 1990er-Jahren Geborene, um die Veränderungen ihres Verdauungssystems im Erwachsenenalter zu verfolgen.
  Die Teilnehmenden wurden im Alter von 16 und 24 Jahren anhand standardisierter, auf den Rome-Kriterien basierender Fragebögen untersucht. Die Ergebnisse, die kürzlich in der Fachzeitschrift „Gastroenterology“ veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass das Reizdarmsyndrom im Jugendalter häufig keinen chronischen Verlauf nimmt und in vielen Fällen remittiert. Zwei Drittel der 16-Jährigen, die anfänglich die Kriterien für ein Reizdarmsyndrom erfüllten, waren acht Jahre später beschwerdefrei, so die Studie.

  „Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Reizdarmsyndrom im Jugendalter kein statisches Krankheitsbild ist“, verdeutlichte die Hauptautorin Dr. Jessica Sjölund, Gastroenterologin an der Universität Göteborg in Schweden. „Bei vielen Betroffenen bessern sich die Symptome mit der Zeit, und gleichzeitig können wir nun diejenigen besser identifizieren, die ein höheres Risiko für anhaltende Probleme haben“, fügte sie in einer Pressemitteilung hinzu. Obwohl die Prognose für viele positiv ist, blieben die Reizdarmsymptome bei 34% der jungen Erwachsenen bestehen.

  Risikofaktoren für anhaltende Beschwerden

  Die Wissenschaftler*innen konnten einige Faktoren herausarbeiten, die bei dieser Gruppe anhaltende Reizdarmsymptome vorhersagten. Der stärkste Prädiktor für Reizdarmsyndrom im Alter von 24 Jahren war eine Diagnose im Alter von 16 Jahren. Weitere Faktoren, die das Risiko erhöhten, dass Reizdarmsyndrom bis in die Zwanzigerjahre fortbestand, waren hoher psychischer Stress, schlechte Schlafqualität, Nahrungsmittelunverträglichkeiten und eine generell niedrigere Selbsteinschätzung des Gesundheitszustands.

  Auch die Familiengeschichte spielte eine wichtige Rolle. Jugendliche, bei denen mindestens ein Elternteil vom Reizdarmsyndrom betroffen war, hatten deutlich häufiger anhaltende Beschwerden. Dieser Zusammenhang weist auf mögliche genetische und umweltbedingte Einflussfaktoren hin.

  Frühe Maßnahmen entscheidend

  Frühe Intervention ist entscheidend, betonten die Forschenden. Da viele dieser Risikofaktoren mit Lebensstil und psychischem Wohlbefinden zusammenhängen, legen die Ergebnisse nahe, dass die Jugendjahre ein wichtiges Zeitfenster darstellen, um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen.Die Ergebnisse unterstreichen, dass das Jugendalter ein entscheidendes Interventionsfenster darstellt. Maßnahmen zur Stressreduktion, Verbesserung der Schlafqualität und frühzeitige psychosoziale Unterstützung könnten dazu beitragen, das Risiko eines chronischen Verlaufs deutlich zu senken.

  Quellen: HealthDay, University of Gothenburg, Gastroenterology

• Seltene genetische Varianten erhöhen ADHS-Risiko um das bis zu 15-Fache

  In einer neuen Studie, die von Forschenden der Universität Aarhus geleitet wurde und an der das Universitätsklinikum Würzburg beteiligt war, wurden seltene genetische Varianten identifiziert, die das Risiko für ADHS deutlich erhöhen. Die Studie zeigt, dass diese Varianten insbesondere in Nervenzellen im Gehirn exprimiert werden und sich negativ auf kognitive Fähigkeiten sowie den Bildungserfolg auswirken.

  Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine Neuroentwicklungsstörung mit hoher Erblichkeit, deren genetische Grundlage aus Tausenden von Varianten besteht. Die meisten dieser Varianten erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer ADHS-Diagnose jedoch nur geringfügig.

  Eine internationale Studie unter der Leitung von Forschenden der Universität Aarhus (Dänemark) in Zusammenarbeit mit Partnern wie dem Broad Institute of MIT und Harvard (USA), der Radboud Universiteit (Niederlande) und dem Universitätsklinikum Würzburg (UKW) zeigte nun, dass auch sogenannte „high-effect genetic variants“, also seltene, stark wirkende genetische Varianten, eine wichtige Rolle spielen. Die Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift „NATURE „veröffentlicht.

  Störungen der Gehirnentwicklung und -funktion sind zentral für die Entstehung von ADHS

  Die Forschenden fanden heraus, dass Personen mit seltenen Varianten in den drei Genen MAP1A, ANO8 und ANK2 ein deutlich erhöhtes ADHS-Risiko aufweisen, zum Teil um mehr als das 15-Fache. Diese genetischen Varianten sind zwar sehr selten, beeinflussen jedoch stark die Aktivität von Genen in den Nervenzellen. Bei Menschen, die diese Varianten tragen, kann die Entwicklung und Kommunikation zwischen den Nervenzellen daher gestört sein, was zu ADHS führen kann. „Die Ergebnisse zeigen erstmals klar benannte Gene, in denen seltene, stark wirkende Varianten eine hohe Anfälligkeit für ADHS verursachen und grundlegende biologische Mechanismen beeinflussen“, fasst Professor Anders Børglum vom Department of Biomedicine der Universität Aarhus, der Seniorautor der Studie, zusammen.

  Die Analyse kombinierter genetischer und Genexpressionsdaten zeigt, dass die seltenen, an ADHS beteiligten Varianten insbesondere die Funktion dopaminerger und GABAerger Neurone beeinflussen. Diese Zelltypen sind für Aufmerksamkeit, Impulskontrolle und Motivation von großer Bedeutung. Die Auswirkungen lassen sich bereits im fetalen Leben nachweisen und reichen bis ins Erwachsenenalter. „Unsere Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass Störungen der Gehirnentwicklung und -funktion zentral für die Entstehung von ADHS sind“, erklärt Ditte Demontis, Professorin am Department of Biomedicine der Universität Aarhus und Erstautorin der Studie. „Unsere Kolleginnen und Kollegen am Broad Institute analysierten, welche Proteine mit den Proteinen interagieren, die von den drei identifizierten ADHS-Genen kodiert werden, und identifizierten ein größeres Netzwerk von Proteinen, das ebenfalls bei anderen neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus und Schizophrenie eine Rolle spielt. Das liefert Einblicke in biologische Zusammenhänge über mehrere psychiatrische Diagnosen hinweg.“

  Auswirkungen auf Intelligenz, Bildung und Beschäftigung

  Die seltenen genetischen Varianten beeinflussen nicht nur, wer ADHS entwickelt, sondern auch, wie es den Betroffenen im Bildungssystem und auf dem Arbeitsmarkt ergeht. Durch die Verknüpfung genetischer Daten mit dänischen Registerdaten fanden die Forschenden heraus, dass Personen mit ADHS und seltenen Varianten im Durchschnitt einen geringeren Bildungsstand und einen niedrigeren sozioökonomischen Status haben als Betroffene ohne diese Varianten. Bei Erwachsenen mit ADHS der Würzburger Stichprobe wurde eine durchschnittliche Abnahme des IQ-Werts um etwa 2,25 Punkte pro seltener Hochrisikovariante beobachtet.

  Die Ergebnisse erweitern das Verständnis der biologischen Grundlagen von ADHS und könnten die Basis für zukünftige Behandlungsmethoden bilden. Laut Studienteam ist das erst der Anfang. Ihre Berechnungen zeigen, dass es viele weitere seltene kausale Varianten gibt, die in noch größeren Studien identifiziert werden können.

  Daten von fast 1.000 Patientinnen und Patienten kamen aus Würzburg

  „Ich freue mich sehr, dass wir in Würzburg zu diesen wichtigen Erkenntnissen wesentlich beitragen konnten“, sagt Prof. Dr. Klaus-Peter Lesch. Der Psychiater und Verhaltenswissenschaftler war von 1985 bis 2023 an der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie tätig und ist jetzt Seniorprofessor an der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie. Von 2010 bis 2023 hatte er den Lehrstuhl für Molekulare Psychiatrie inne und leitete von 2004 bis 2011 die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Klinische Forschergruppe zur Erforschung des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Syndroms (KFO 125).

  In die aktuelle Studie flossen genetische Analysen von fast 9.000 Personen mit ADHS und von 54.000 Personen ohne ADHS ein. Diese wurden mit Analysen der Gehirnzellfunktion und Registerdaten zu Bildung und sozioökonomischem Status kombiniert. Das Universitätsklinikum Würzburg steuerte die diagnostische Evaluierung und das Biomaterial von fast 1.000 Patientinnen und Patienten mit ADHS des Erwachsenenalters bei.

  Bei bis zu 60% der Betroffenen besteht ADHS im Erwachsenenalter fort

  „ADHS über die gesamte Lebensspanne“ ist einer der gemeinsamen Forschungsschwerpunkte der beiden Kliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie sowie Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Die Störung ist die häufigste neuroentwicklungsbedingte Störung im Kindesalter. Bei bis zu 60% der Betroffenen besteht sie auch im Erwachsenenalter fort und ist mit erheblichem psychischem Leidensdruck verbunden – etwa durch wiederholte Misserfolge oder Frustrationserleben. Zudem entwickeln viele Erwachsene mit ADHS im Laufe ihres Lebens mindestens eine weitere psychische Erkrankung, zum Beispiel Depression, Angststörungen oder Suchterkrankungen. Allerdings sprechen nur etwa die Hälfte der Betroffenen ausreichend auf die derzeit gängigen Behandlungsformen, wie beispielsweise Psychostimulanzien oder psychotherapeutische Verfahren, an. „Mit unserer Forschung möchten wir daher ein besseres Verständnis der neurobiologischen und psychologischen Ursachen von ADHS und seinen häufigen Begleiterkrankungen gewinnen, um langfristig die dringend notwendige Entwicklung zusätzlicher Therapieansätze zu unterstützen“, so Dr. Georg Ziegler, leitender Oberarzt und Leiter der Forschungsgruppe zu ADHS im Erwachsenenalter.

  Kirstin Linkamp, Stabsstelle Kommunikation, Universitätsklinikum Würzburg 
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  Quellen: idw-online.de, Universitätsklinikum Würzburg, Nature